今月発表された新たな研究で、医師らは、抗体産生能力を低下させる新たな遺伝性疾患を発見したと発表しました。フィラデルフィアの少年で初めて確認されたこの疾患は、おそらく非常に稀で治療可能なもので、将来、科学者が免疫システムをより深く理解する助けとなるかもしれません。
数年前、フィラデルフィア小児病院（CHOP）の医師たちは、ある不可解な症例に遭遇しました。ルーク・テリオという名の患者は、生後1年の間に、通常よりもはるかに多くの感染症を経験していました。抗生物質が効かなくなり、発育を阻害し始めていたのです。
専門医チームはすぐに、この少年が無ガンマグロブリン血症であると推測しました。これは、感染を防ぐのに役立つB細胞がほとんど、あるいは全く産生されない免疫不全症の一種です。B細胞の重要な機能の一つは抗体の産生で、これは特に、体が既に遭遇した細菌による感染を中和するのに役立ちます。しかし、テリオ君は、医師たちが当初疑っていたように、この疾患の一般的な形態であるX連鎖無ガンマグロブリン血症（XLA）ではないようでした。彼らはすぐに、彼の病状は未知の遺伝子欠陥によって引き起こされたという仮説を立てました。
この謎を解明するため、研究チームはテリオ氏の全エクソーム（タンパク質をコードするDNA領域）の配列を解析しました。最終的に、彼のエクソームを他の無ガンマグロブリン血症患者と比較しました。そして、テリオ氏を含む6人の患者に共通の関連性を発見しました。それは、PU.1と呼ばれるB細胞形成に重要なタンパク質の産生を阻害する変異でした。この関連性を発見した後、研究チームは遺伝子編集技術CRISPRを用いた実験を行い、実験室でこれらの変異を持つように編集された幹細胞（健常者の臍帯から採取）が、同じように機能不全を起こし始めたことを発見しました。
医師らは、先週水曜日に『Journal of Experimental Medicine』誌に掲載された調査結果が、無ガンマグロブリン血症の新しい形態を発見したことを示すのに十分なものであると述べています。この病態はPU.1変異型無ガンマグロブリン血症（PU.MA）と名付けられています。他の無ガンマグロブリン血症とは異なり、PU.MAは家族間で受け継がれる遺伝性の変異ではなく、発育中の胎児に自然発生する変異によって引き起こされるようです。
「私たちの経験に基づくと、PU.1変異は現在診断されていない無ガンマグロブリン血症の症例の約20%を占めていると考えられます」と、CHOPアレルギー・免疫部門の主治医で本論文の筆頭著者であるニール・ロンバーグ氏は、Gizmodoへのメールで述べています。「無ガンマグロブリン血症はまれな疾患であるため、PU.MA症例は100万～700万出生児に1人程度の割合で発生すると予想されます。つまり、非常に稀な疾患だと考えています。」
ロンバーグ氏と彼のチームによる発見は、PU.1に関連する変異がヒトの疾患に関係していることを初めて明らかにした。しかし、過去の動物実験では、これらの欠陥を持つマウスは免疫系が弱くなるだけでなく、がんのリスクも高まることが示唆されていた。この可能性を懸念したロンバーグ氏のチームは、テリオ氏に無ガンマグロブリン血症の標準的な治療、すなわち定期的な抗体補充療法を中止した。代わりに、テリオ氏は兄のジャック氏から適合生体骨髄移植を受けた。
「ルーク君の遺伝子変異を初めて特定した時、がんになる可能性を心配して眠れませんでした。これが、彼が生涯にわたる抗体補充療法ではなく移植を受けた主な理由の一つです」とロンバーグ氏は述べた。「他のPU.MA患者（中には中年層も）を特定し、がん患者がいないことが分かったので、私の不安は和らぎました。この有望な傾向が続くことを願っています。これらの患者を今後も注意深く観察していきます。」
移植により、テリオは最終的に十分な量の抗体を産生できるようになるはずです。その間も、彼は定期的に抗体注入を受けています。現在4歳になった彼は、以前よりずっと元気で、同年代の子供たちのように走ったり遊んだりできるようになりました。ロンバーグ氏によると、治療を行えば、テリオのような患者は長く生産的な人生を送ることができると期待されています。
PU.MAとPU.1については、未だ解明されていない謎が数多く残されています。研究で特定された患者のほとんどは生後1年以内に症状が始まりました。しかし、少なくとも1人の患者では、抗体の喪失が成人期まで始まっていなかったようです。つまり、これらの変異が人体環境と相互作用して問題を引き起こす方法は複数ある可能性があります。他の研究では、PU.1が免疫システムの重要な構成要素であり、それに関連する遺伝子変異が他の免疫関連疾患にも影響を及ぼす可能性があることが示されています。
「PU.MAの患者は非常に稀ではあるものの、がんや炎症性疾患といったより一般的な疾患について、世界の科学者に多くのことを教えてくれるのではないかと考えています」とロンバーグ氏は述べた。「私たちが研究したPU.MAの患者たちは、生物学と忍耐力について、私たちのチームに多くのことを教えてくれました。彼らはグループとして、多くのことを経験してきたのです。」
続き：一部の人はオピオイド薬に対する抗体を生成することが研究で判明
