科学者グループは、痛みを感じるのを助ける遺伝子の働きを弱める（ただし、永久的に変化させるわけではない）ことで慢性疼痛に効果を発揮する有望な治療法の開発に目前にあると発表しました。マウスを用いた新たな研究では、この遺伝子治療によって、重大な健康リスクを伴うことなく、数ヶ月間にわたり疼痛緩和が得られる可能性が示唆されています。しかし、ヒトでの臨床試験にはまだ多くの研究が必要です。
慢性疼痛は、最も一般的でありながら治療が難しい疾患の一つです。推定値は様々ですが、2018年の調査によると、アメリカ人成人の20%が慢性疼痛を経験し、8%が日常生活に大きく影響するほど深刻な疼痛を抱えていることがわかりました。多くの鎮痛治療法がありますが、そのほとんどは軽度または一時的な緩和効果しか得られません。特定のオピオイドなどのより強力な薬剤は、著しい鎮痛効果をもたらしますが、すべての人に効果があるわけではなく、依存症やその他の深刻な副作用のリスクを伴います。オピオイドが本来の効力を発揮したとしても、体は徐々に慣れてしまい、時間の経過とともに効力が低下する可能性があります。
カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者たちは、遺伝子工学の応用可能性を探っていたところ、アナ・モレノという研究者が、SCN9Aと呼ばれる遺伝子に関する興味深い論文に出会いました。この遺伝子は、脳と脊髄以外の神経細胞、つまり末梢神経系で広く発現（つまり、活発に機能）しています。論文では、SCN9A遺伝子の機能を停止させる変異が、痛みの認識や感覚を失わせる原因となることが詳述されています。また、他の研究では、これらの細胞におけるSCN9Aの発現を増加させる変異が、痛みに対する感受性を高めることが示されています。
SCN9Aは、細胞内のナトリウムチャネルと呼ばれる機構の一部、特にNav1.7と呼ばれるサブタイプを制御します。SCN9Aが存在する神経細胞において、Nav1.7は、脳に送られる痛みの信号を認識する能力に非常に重要な役割を果たすと考えられており、モレノ氏らはこの点に興味を抱きました。遺伝子治療によってNav1.7を安全に抑制する方法が見つかれば、慢性疼痛に苦しむ人々を助けることができるはずだと彼らは考えました。また、SCN9A遺伝子はNav1.7にのみ影響を及ぼす単純な機能を持つため、どのような治療法も人体へのリスクは低いと考えられます。
「このアプローチの非常にエキサイティングな点は、非常に明確な表現型を持つ遺伝子を標的としていることです」と、UCSDでバイオエンジニアリングとバイオメディカルエンジニアリングの博士号を最近取得したモレノ氏はメールで述べています。「この遺伝子は痛みに直接関与していることが分かっているので、慢性的な痛みを抱える患者さんに痛みを和らげるのに最適な標的であり、依存性もありません。」
水曜日にScience Translational Medicine誌に掲載された彼らの新たな研究では、マウスを用いた遺伝子工学の一般的な2つの手法、すなわち最近開発されたCRISPR/Cas-9と、ジンクフィンガータンパク質を利用する従来型の手法を検証した。CRISPRは遺伝子を永久的に編集することでよく知られているが、研究チームはそれぞれの手法を改良したバージョン（無力化ウイルスを介して細胞に送達）を用いることに決めた。このバージョンはSCN9A/Nav1.7の発現を一時的に阻害するだけで、永久に停止させるものではない。
研究に使用されたマウスは、化学療法に伴う炎症性疼痛や神経痛など、様々な種類の慢性疼痛を発症させることが想定されていました。研究者らは、マウスの疼痛反応を測定するため、特に熱や触覚などの刺激にマウスがどれだけ長く耐えられるかを調べました。実験全体を通して、遺伝子治療を受けたマウスは疼痛に対する耐性が高まり、一般的に長期間（おそらく人間で数週間から数ヶ月に相当する）の疼痛緩和が見られました。また重要な点として、この治療はマウスに目立った副作用を及ぼさなかったようです。
「私たちの研究は、有効性、安全性、そして持続期間を実証しました」とモレノ氏は述べた。「これは、難治性疼痛に苦しむ臨床現場の患者さんに大きな可能性を秘めています。」
もちろん、これらの結果は、まだほとんど検証されていないものの始まりに過ぎません。マウスは人間ではなく、マウス版のNav1.7の作用には、私たちのバージョンとは重要な違いがある可能性があります。研究チームの治療法は一見すると一時的で安全なように見えますが、意図しない有害な影響の可能性をまだ排除できていません。モレノ氏は、SCN9A遺伝子の機能不全により痛みを感じられない人は、無嗅覚症、つまり嗅覚障害も経験していると指摘しました。マウスでは嗅覚の低下は見られませんでしたが、これは今後注意を払うべきリスクの一つです。
「今後、より大きな動物モデルで安全性プロファイルを決定するために、堅牢な毒性研究を実施する必要がある」と彼女は述べた。
実験的な治療法の実現に向けて、モレノ氏はUCSD在学中に指導を受けた共著者のプラシャント・マリ氏と共にNavega社を設立しました（共著者のトニー・ヤクシュ氏はUCSDの麻酔科医であり、疼痛研究者でもあり、Navega社の科学顧問も務めています）。研究者たちは今後、この手法をヒトへの応用に向けて微調整するとともに、ヒト以外の霊長類を用いた試験へと移行する予定です。順調に進めば、ヒトへの試験開始までそう時間はかからないかもしれません。
「2年以内に臨床試験に到達できると信じている」とモレノ氏は語った。
