Karuna Therapeutics と Bristol Myers Squibb は、50 年ぶりの統合失調症の真に新しい薬である Cobenfy (キサノメリントロスピウム) の研究開発により、2025 年 Gizmodo Science Fair の受賞者となりました。
質問
統合失調症やその他の精神疾患に対処する、現代の薬の重い副作用のない別の方法を見つけることはできるでしょうか?
結果
昨年秋、米国食品医薬品局（FDA）は統合失調症治療薬コベンフィ（1日2回服用）を承認しました。承認につながった重要な臨床試験では、コベンフィを服用した患者は、幻覚などの陽性症状を含む症状がプラセボと比較して有意に軽減しました。また、安全性も高く、体重増加など他の抗精神病薬によく見られる副作用を経験した患者も少なかったことが確認されました。
なぜ彼らはそれをしたのか
コベンフィの主任発明者であり、カルナ・セラピューティクスの創設者であるアンドリュー・ミラー氏にとって、コベンフィの承認は15年以上前に始まった取り組みの集大成でした（ブリストル・マイヤーズ スクイブは2024年にカルナの買収を完了しました）。
今日の統合失調症治療薬のほぼすべては、脳内の神経伝達物質ドーパミンを標的として作用します（統合失調症の症状の中には、特定の脳領域におけるドーパミン過剰に起因するものもあれば、他の領域におけるドーパミン不足に起因するものもあります）。しかし、コベンフィーは異なるアプローチを採用しています。
コベンフィの前半部分であるキサノメリンは、脳内の2つの特定の受容体（ムスカリン性アセチルコリン受容体1と3）を活性化することにより、神経伝達物質アセチルコリンを標的とします。1990年代の初期研究では、キサノメリンが統合失調症やその他の精神病に共通する症状を緩和する可能性があることが示唆されていました。しかし残念なことに、同じ研究において、この薬剤が体内の他の部位、特に腸管におけるこれらの受容体を活性化することで、深刻な副作用を引き起こす可能性も示されました。
「15年前、私は統合失調症の研究者と話をし始め、『新しい科学はどこにある？何が面白いんだ？』といった質問をしました。そして、私が何度も繰り返し考えたアイデアの一つが、このムスカリン性受容体のアイデアでした。しかし、そこには課題がありました。効果があることを示唆する証拠はいくつかありましたが、副作用の問題を克服できなかったのです」とミラー氏はギズモードに語った。
ミラー氏と彼のチームの革新的な点は、キサノメリンを、脳以外の部位におけるキサノメリンの作用をほぼ阻害する既存の薬剤である塩化トロスピウムと組み合わせたことです。その結果、キサノメリンは脳内では本来の目的通りに作用し、体の他の部位には影響を与えずに済みます。
しかし、組み合わせる薬剤の最適な組み合わせを見つけるには、依然として多くの作業が必要でした。ミラー氏によると、彼のチームが最初に最適なムスカリン作動薬と拮抗薬の組み合わせを特定しようと試みた際、7,410通りの組み合わせが浮かび上がったそうです。
彼らが勝者である理由
現在、米国人口の約1%が統合失調症に罹患していると推定されています。多くの患者は、症状のコントロール不良が原因で、フルタイムの仕事に就くことも、自立した生活を送ることもできません。統合失調症患者の約3分の1は、現在利用可能なドーパミン系抗精神病薬に反応しません。また、体重増加や性機能障害といったこれらの薬剤の有害な副作用を長期間耐えられない患者もいます。そのため、コベンフィーはこれらの患者にとって真に有望な代替治療となる可能性があります。
「BMS設立前の社名はカルナでした。これはサンスクリット語です。英語で一言で訳すと、あるいは少なくとも最も近い言葉は『思いやり』です。しかし、真に大切なのは、他者の苦しみを和らげるために行動を起こすことです。それが私たちの目標であり、行動を起こす動機でした」とミラー氏は語った。
コベンフィは、今後登場する多くの薬剤の最初の1つとなる可能性を秘めています。科学者たちは、脳内のムスカリン受容体を安全に活性化できる他の薬剤の開発に期待を寄せており、これらの薬剤の中には、コベンフィよりも効果が高いものや、他の利点を持つものがあるかもしれません。ムスカリン系薬剤は、他の抗精神病薬と同様に、統合失調症の治療以外にも様々な用途がある可能性があります。
「脳内の特定のドーパミン神経系に直接作用しない薬剤を標的とする必要性は、当初から非常に高かった」と、コベンフィのFDA承認をもたらしたEMERGENT臨床試験の主任研究者の一人であり、精神科医のリシ・カカール氏はギズモードに語った。「だからこそ、統合失調症を治療する全く新しい方法が生まれたということが、この薬の一番エキサイティングな点だと思う」
次は何？
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は今年 4 月初め、アライズ試験で、コベンフィを他の抗精神病薬と併用した場合、統合失調症の治療においてプラセボよりも優れた効果を示すことができず、挫折を味わった (潜在的には優れているものの、その差は統計的に有意ではなかった)。
しかし同社は、アルツハイマー病や双極性障害の患者の興奮、精神病、認知障害の治療など、他の適応症についてコベンフィをテストする複数の試験を推進している。
ミラー氏はコベンフィの承認後、しばらく休養したが、その後、多発性硬化症や類似の症状の治療薬の開発を目指すバイオテクノロジー企業、プロジェントス・セラピューティクスの取締役会長に就任した。
チーム
ミラー氏は、コベンフィが一般に普及するまでに、この薬が承認された当時カルナ社の研究開発に携わっていた250人の従業員を含め、何千人もの人々が役割を果たしたと見積もっている。
「これは驚くほど複雑なプロセスで、実際に経験するまでは、どれほど多様な技術分野と専門知識が必要なのか、その複雑さを本当に理解し、その価値を理解していませんでした。さらに、新薬を開発し、他国で研究を行い、FDA以外の規制当局ともやり取りするという国際的な側面もあります」とミラー氏は述べた。「新薬開発はまさに消耗戦のプロセスであり、残念ながら、その大半は成功しません。ですから、成功に至った薬の開発に携われたことは、本当に大きな名誉であり、素晴らしい経験でした。」
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