糖尿病治療薬と減量薬としてのオゼンピックとウィーゴビーの人気は急上昇しています。しかし、これらの薬の大きな欠点の一つである毎週の注射の必要性を回避するために、人々はどこまでするのでしょうか？本日発表された研究では、マウスを遺伝子操作することで、オゼンピックに似た薬を自ら作れる可能性があることが示されています。
この研究は、日本の科学者らが主導したもので、マウスの肝臓を遺伝子編集し、第一世代GLP-1阻害薬であるエキセナチドを体内で生成するものでした。遺伝子編集されたマウスは、数ヶ月間エキセナチドの濃度を維持することができ、対照群と比較して健康状態の改善が顕著でした。研究者らは、同様の遺伝子治療によって、将来的には人間がGLP-1阻害薬やその他の薬剤を生涯にわたって生成できるようになる可能性があると述べています。
「この研究は、ゲノム編集が複雑な疾患に対する永続的な治療法を生み出すために使用され、頻繁な投薬の必要性を減らす可能性があることを示唆している」と著者らは水曜日にコミュニケーションズ・メディシン誌に掲載された論文に記している。
セマグルチドは、オゼンピックとウィーゴビーの有効成分です。GLP-1阻害薬の最新ラインナップの一つであり、20年ほど前から存在する薬剤群です。これらの薬剤は、空腹感やインスリン分泌などを調節する天然のホルモンGLP-1を模倣しています。セマグルチドのような新しい薬剤は、食事療法と運動療法のみと比較して、減量と血糖値のコントロールに非常に効果的です。
セマグルチドが従来の薬剤よりも効果的である主な理由の一つは、体内に長く留まるように設計されており、その持続効果は約1週間持続することです。一方、従来のエキセナチドは1日1回または2回の服用が必要でした（後に週1回投与の徐放性製剤に置き換えられましたが、現在米国ではどちらの製剤も販売中止となっています）。しかしながら、週1回の注射スケジュールは、一部の人にとって依然として管理が難しい場合があり、これが、現実世界で多くの人が最終的にセマグルチドや類似薬剤の使用を中止する理由の一端を説明できるかもしれません（高額な費用や一般的な胃腸障害の副作用も重要な要因です）。
製薬会社はGLP-1薬の持続性を高める製剤の開発に取り組んでいます。しかし、大阪大学を拠点とする研究者たちは、異なるアプローチを試みています。彼らは、GLP-1を含む特定の薬剤を細胞自身で安全に生成させることで、継続的な投与の必要性を完全に排除することが可能だと主張しています。
この研究では、まずマウスに高カロリー食を与え、肥満と糖尿病前症を発症させました。その後、研究者らはCRISPR技術を用いて、エキセナチドを生成するための指示を記した遺伝子をマウスの肝細胞に挿入しました。期待通り、治療を受けたマウスは最大28週間にわたり、血中に検出可能なレベルのエキセナチドを産生しました。同じ食事を与えられた未治療のマウスと比較して、マウスの摂食量は減少し、体重増加も抑制され、インスリン感受性も改善しました。また、この治療は安全であると考えられ、マウスの天然型GLP-1産生の阻害などの顕著な副作用は見られませんでした。
「私たちが設計した一度限りの遺伝子治療が、遺伝的原因が明確に特定できない多くの病気に応用できることを期待しています」と、同研究の筆頭著者である鈴木圭一郎氏は大学の声明で述べた。
もちろん、今回の研究結果は概念実証に過ぎません。遺伝子治療はまだ臨床段階の初期段階にあり、現在では主に特定の変異によって引き起こされる希少疾患の治療にのみヒトで使用されています。GLP-1阻害薬は一般的に忍容性が高いものの、ヒトの細胞を編集して製造することの安全性と実用性を確認するには、相当な研究が必要となるでしょう。例えば、生涯にわたる治療には、生涯にわたる副作用が伴う可能性もあります。
とはいえ、安全で信頼できる治療法であれば、喜んで受け入れる人もいるだろう。そして、少なくとも1社の製薬会社が、この治療法に着手している。フラクティル・ヘルスは、肝臓ではなく膵臓の細胞を標的とする独自のGLP-1遺伝子治療を開発している。同社は2023年に、遺伝子編集マウスがセマグルチドのみを投与されたマウスよりも実際に体重が減少したことを示すデータを発表した。今年5月には、欧州の保健当局に遺伝子治療の初のヒト臨床試験の書類を提出しており、来年開始予定となっている。
今のところ、セマグルチドをはじめとする従来のGLP-1阻害薬が肥満治療の王座に君臨し続けるでしょう。しかし、そう遠くない将来、どうなるかは誰にも分かりません。
